老年痴呆症--未来社会的流行病
? 老年痴呆症已经成为人类的第四号杀手
老年痴呆症（阿尔茨海默症，简称：老年性痴呆症）是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题，该病病程一般较长，约为3～20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦 。然而，由于该病的早期症状的不典型性，容易被患者家属忽视，从而失去最佳的治疗时机。
随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早老性痴呆症的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，或有6000多万人患有不同种类的痴呆症，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20%以上的人患有此病。据预测，到2020年痴呆症病人将增加50%，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。
我国60岁以上人口1998年已达到1.2亿人，并以年均3.2%的速度递增，大大高于人口增长速度。75岁以上老年人有2000万人。80岁以上老人有800万人，并以年均5.4%的速度增长。2000年我国60岁以上人口达1.3亿人之多，占人口比重的10%。下世纪中叶可达4亿人左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。
我国现有老年痴呆患者大约为300～400万；上海的流行病学调查显示，上海地区55岁、 65岁以上痴呆的患病率分别为2.57％和4.6％；北京老年病医疗研究中心的调查发现，北京地区患病率达7.5％。其中女性病人139人，患病率达9.7％，显著高于男性的5.8％；在广州城区75岁以上老年人痴呆患病率的调查中，老年性痴呆症患病率达7.49％。
? 老年性痴呆的防治是一项国际性的难题
对大脑奥秘的探索一直是当今自然科学面临的最严重的挑战之一。随着人口老龄化趋势的加速及精神疾病发病率的提高，人类迫切需要在脑科学方面来一个类似发现DNA双螺旋结构那样的突破。尽管近三十年来，有关神经系统的秘密正以加速度的方式被揭示，但摆在脑科学面前的道路依然是漫长而曲折的。20世纪的最后十年由美国率先提出了"脑的十年"计划。但迄今对大脑的研究也还未取得革命性的突破。
随着世界老龄化社会的到来，老年性记忆力减退、老年性痴呆等老年性记忆功能障碍的防治显得日益重要。国内外的大量研究资料表明每十个老年人就有一个显现不同程度的痴呆症状，严重影响着人们的健康和生活质量。美国用于老年痴呆相关的研究费用仅次于爱滋病而排行第二。
老年性痴呆的防治是国际性的难题，主要表现在以下四个方面：
一是就诊意识淡。随着年龄的增长，出现记忆力减退甚至痴呆症状，患者以及家属往往一笑处之，谓之曰"老糊涂"。直至患者完全痴呆，生活不能自理，方才引起重视。
二是病因尚不明。老年性痴呆病因尚不明确，但一般认为是多病因疾病。原发性的病因可能与遗传、中毒、病毒感染、自身免疫等有关。继发性原因由脑内外已知疾病引起，如脑动脉硬化、酒精中毒、脑梗塞、内分泌代谢紊乱等等原因。
三是早期诊断难。痴呆的病理改变往往三四十岁就已存在。此时的人们由于年轻力壮，缺乏足够的重视，从而错过了治疗与发病之初的最好机会。
四是有效药物少。老年性痴呆为渐进疾病，是脑老化发展的主要结局之一。大部分的病人将难以通过药物治疗达到痊愈。早发现，早治疗，是防治老年性痴呆的关键。
老年痴呆症的药物治疗
目前有关痴呆的研究与治疗业已取得很大的进展，促智药的研究和开发为痴呆患者带来了很大的福音。血管性痴呆患者的治疗以改善大脑血液循环、促进大脑代谢为主要途径。对于老年性痴呆至今尚未找到有效的治疗方法。关于老年性痴呆的治疗设想，有研究者提出从4个方面着手：
（1）治疗行为方面的症状，如躁动、攻击、压抑、焦虑、冷漠、睡眠或食欲改变等；
（2）治疗痴呆的基本症状，如记忆、语言、注意力、定向力、智能等；
（3）减低疾病的进展速度；
（4）延缓疾病的发生。
还有的学者提出从3个方面设想：
（1）短期的治疗设想：是指代替或促进现有的神经元功能，主要指神经递质系统；
（2）中期的治疗设想：是建立防止神经元死亡以延缓疾病进展的方法；
（3）长远的治疗设想：进一步理解老年性痴呆的病因及病理过程，来控制发病过程，从而达到预防、改善、治愈或阻止疾病的进展。
老年性痴呆治疗药物研究与开发的范围除脑血循环改善剂、脑能量代谢激活剂外，在脑神经传递功能改善剂方面包括神经递质前体物质、神经递质合成促进剂、神经递质分解酶抑制剂等。近年来在神经肽、神经生长因子和中草药等方面的研究也十分活跃，并取得了一定进展。目前已有一些针对老年性痴呆治疗的药物在国内上市，如安理申、他克林、艾斯能等。有许多药物还处于试验阶段。总体而言，对轻度痴呆患者，这些药物能在一定程度上改善痴呆症状或延缓痴呆进展。当然，由于老年性痴呆发病因迄今不明，抗痴呆药物的研究与开发仍然比较困难，距离发现具有真正意义上的有效预防和治疗药物仍为时尚远。
值得一提的是，药物治疗只是老年性痴呆防止措施中的一个环节。除了服药以外，还应重视病人的心理调节、智能训练、睡眠、护理等诸多方面，即给予综合康复治疗，才能取得较好的疗效。
目前的国内状况是，真正到医院就诊的痴呆患者往往已经发展到中重度，这无疑增加了治疗的困难。更令人担忧的是：如今仍有大批痴呆患者长年不能接受治疗，给家人和社会带来了繁重的负担。
? 改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物
有研究发现，老年性痴呆症患者存在糖、蛋白、核酸、脂质等代谢障碍，同时其脑血液流量及耗氧量明显低于同龄正常人。因此，脑代谢激活剂和脑循环改善剂，尤其是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂成为老年性痴呆症治疗的又一大类可供选用的药物。此类药物如脑复康、都可喜、喜得镇、己酮可可碱、脑通等。
? 改善胆碱能神经传递药物
近几十年的研究表明，老年性痴呆症的一个主要原因是胆碱能不足，导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为和个性改变等，因此，具有增强胆碱能作用的药物在老年痴呆症的治疗方面发挥了重要的作用。目前着力研究的这方面药物主要是乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。
? 钙离子拮抗剂
此类药物易于通过血脑屏障，选择性扩张脑血管，减少因钙内流造成的神经细胞损伤或死亡，从而改善记忆和认知功能。常用的有尼莫地平、氟桂利嗪、脑益嗪等。
? 激素类药物
美国研究人员发现，使用雌激素治疗老年痴呆症可以缓解患有老年痴呆症妇女的症状，并可能延缓或防止患者病情的发展。研究认为，雌激素的这方面作用与其抗氧化、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元的修复、防止神经细胞死亡等有关。加拿大研究人员发现，男性睾丸素可以用来治疗包括老年痴呆症在内的多种神经退化性疾病，该国医学界几十年来一直在用男性睾丸素治疗男性记忆力丧失、抑郁等病症，并使用睾丸素来增强女性的精力和性欲，积累了丰富的经验。
? 非甾体抗炎药物
有研究认为，非甾体抗炎药可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。流行病学的研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人患老年性痴呆症和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆症恶化，这是因为阿司匹林具有增加脑血流量、防止血液凝固的作用。此外，医药学家正在研究的非甾体抗炎药布洛芬、双氯芬酸、萘普生等都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。
? 自由基消除剂和抗氧化剂
有人利用具有自由基消除作用的银杏叶提取物EGB-761治疗老年性痴呆症患者，发现有明显的认知功能改善作用。维生素E是重要的抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和清除脑内β-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作用。其他自由基清除剂还有：褪黑素、去铁敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。维生素C具有清除自由基、抗氧化作用，能够稳定细胞膜。
? 毒蕈碱受体激动剂
高剂量服用毒蕈碱M1受体选择性激动剂占诺美林，可明显改善老年性痴呆症患者的认知功能和动作行为能力，但由于该药在胃肠及心血管方面的严重副作用，致使许多患者不能继续治疗，为此研究者正在寻求避免此类副作用的经皮给药方案。非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂Milameline在临床剂量下不引起外周胆碱能不良反应，而能提高啮齿动物的认知能力和中枢胆碱活性。高选择性毒蕈碱M1受体激动剂sabcomedine hydrochloride具有改善认知缺陷、提高认知能力的作用，且有安全性、耐受性好等优点，常见不良反应为轻微流汗。
? 中药
人参、刺五加、银杏、石杉等均具有一定的益智和提高记忆效果。一些中成药在抗痴呆方面的作用引起专家的关注，如台湾有学者对六味地黄丸、补中益气汤、归脾汤、天王补心丹四种传统补肾中药研究后证实，其都有抗衰老及抗氧化作用，对于早老性痴呆、神经衰弱及健忘均有疗效。
? 其他
美国专家研究的一种治疗老年痴呆症的药物叫利诺比定(Dup-996)，预计该药两年内将可投放市场以造福患者。英国研究者发现，补充叶酸和维生素B12可能有助于阻止和延缓老年性痴呆病情恶化。美国科学家研究的一种称为AN1792的老年痴呆症疫苗正在接受安全性评估，很有希望开辟老年痴呆症预防之先河。最近，美国专家又报告了两种治疗老年性痴呆的新药，一种是原临床上用于器官移植抗排斥的强力免疫抑制剂环孢素，研究认为该药能保护早老性痴呆大鼠模型的胆碱能神经元，增强胆碱乙酰基转移酶的免疫活性，从而用于以胆碱能系统发生改变为特征的脑科疾病；另一种是从姜黄咖哩粉香料中提取的化合物姜黄素，动物实验证明本品具有强大的抗氧化和抗炎症作用，与布洛芬联用有望用于预防和治疗老年痴呆症药物。
目前我国市场上最常用的抗痴呆症药物主要有：尼莫地平、盐酸吡硫醇、盐酸二苯美伦、吡拉西坦（脑复康）、艾芬地尔、都可喜、尼麦角林（脑通）、长春西汀（卡兰）、氢麦角碱（喜得镇）、甲氯酚酯（遗尿丁）、艾地苯醌、茴拉西坦、奥抗西坦、胞磷胆碱、银杏叶提取物等。其中脑复康我国生产厂家最多，有几十家企业生产该药，产量也最大，尼莫地平销售额近几年增长幅度最大。
美金刚胺的作用特点
? 具有双向调节作用的神经元调节剂
美金刚胺（memantine）作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗剂。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。
? 第一个对老年痴呆症有显著疗效的NMDA部分拮抗剂
美金刚胺是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。
美金刚胺应用前景
? 老年痴呆症用药市场容量巨大
该类疾病已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病（富贵病）一样需要长期服用治疗药物，老年性疾呆症治疗药物的市场销售额一直在稳步增长。
90年代该类药物已成为畅销药物，1995年世界销售额已达50亿美元。到21世纪中期该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的治疗心血管病药物、治疗胃肠道病药物和抗感染药物市场的份额，其发展势头看好。
从近两年六城市（北京、上海、广州、南京、杭州、成都）抽样医院治疗老年痴呆症用药金额构成情况来看，2000年六城市抽样医院销售总金额较1999年同比增长28.49％。而在治疗老年痴呆症主要品种中，使用金额百分比较大的品种排名依次为吡拉西坦、银杏叶制剂、氢化麦角碱、阿米三嗪／萝巴新、阿尼西坦、尼麦角林、胞磷胆碱、石杉碱甲、多奈哌齐、吡硫醇、长春西汀、加兰他敏、氯酯醒、艾地苯醌。其中前四位品种市场份额（金额百分比）较大。
具体品种中，吡拉西坦的市场份额（金额百分比）2000年较1999年上升了8个百分点 ，仍居首位，金额增长率达55.59％。银杏叶制剂、氢化麦角碱保持较稳定的市场份额，使用金额都保持一定的增长。使用金额增长较快的品种有石杉碱甲、加兰他敏，其中加兰他敏 增长幅度最高。阿米三嗪／萝巴新、阿尼西坦、尼麦角林、胞磷胆碱、长春西汀和吡硫醇总体市场出现萎缩，而艾地苯醌基本退出市场竞争。多奈哌齐由于是较新的品种，在1999年未见销售，但在2000年市场份额（使用金额百分比）占0.45％，显示出一定的市场潜力。
? 老年痴呆症治疗用药供应不足
随着治疗老年痴呆症药物临床推广的普及，老年痴呆症已越来越受到社会和家庭的重视，从调查的医生信息反馈来看，68％的医生认为社会大众已经开始关心和重视老年痴呆症，与此同时，8.16％的医生认为市场供给严重不足，63.2％的医生认为市场供给不足。 可见，老年痴呆症用药市场供给不足，市场仍有空间，市场前景较好（有近八成医生认可）。
? OTC市场容量不可忽视
随着近年来OTC市场的蓬勃发展，有相当部份品种（口服剂型）也在零售药店中销售，由于长期服药的特点，越来越多的患者选择直接从药店进行购药治疗。从国家药品监督管理局对这类药品的监测结果显示，银杏叶制剂（包括达纳康，银杏天保，活血宁胶囊，百路达胶囊，天保宁，银可络等）的市场份额（销售金额百分比）约占零售市场的4成左右，中成药较受零售市场的青睐，都可喜（阿米三嗪／萝巴新 ）的市场份额约占3成左右，其余品种则占据余下的市场份额。从所调查的消费者情况反映， 有67.80％的消费者是从医院药房获得所需药品的；而有27.97％的消费者直接到药店购买 ；4.24％的病患者从所在单位门诊部获得；还有0.85％的病患者到批发商处购买。这表明 ：目前医院虽然是老年人用药的主要销售渠道，但也可以看出，零售渠道也占有不可忽视的比例。
美金刚胺研究动态
美金刚胺由德国Merz公司研发并已在德国上市，目前正在美国进行III期临床以期获得在美国上市。在德国以Akatinol Memantine ?商品名销售，有常规片剂和胶囊、口服液、注射剂四种剂型。
由于本品已在国外获得批准上市销售，但我国尚未进口，根据《新药审批办法》的有关规定，该药的原料药、片剂和胶囊属于化学药品二类新药。
根据《专利法》和《药品行政保护法》，该药品不受中国专利保护，亦不存在行政保护问题。
国内只有一家公司宣称正在进行该药的开发，但未见到开发成功的报道。 |