高雄医学院附设医院肾脏内科主治医师陈鸿钧
一．什么是自由基(Free radical)
自由基的定义为“任何含有不成对电子而能单独存在的物质”，此种含不成对电子的状况在能量上而言是不稳定的，因此从另一个角度来看自由基是高反应性且短命的。自由基若要稳定必须向邻近的分子夺取电子而使自己的电子成对，但也因此使得电子被夺的那个分子因电子变的不成对而造就出一个新的自由基，这就是身体产生自由基后可能引发之连锁反应。
体内自由基的可能来源极多，在细胞的有氧呼吸中，粒腺体的电子传递链可以发生因氧气的还原反应不完全而产生最常见的自由基超氧离子(Superoxide)，超氧离子本身反应性不是最强，但此离子可与铁或铜离子反应形成高反应性且破坏力极强的氢氧根基(Hydroxyl radical)。另外。在急性缺血性肾衰竭或缺血性心脏病时，有所谓的“缺血再灌注伤害”(Ischemia_reperfusioninjury)，亦即在短时间急性缺血之后血流恢复时，可因Xanthine oxidase之作用而产生过多的超氧离子而造成组织的伤害。在身体发生发炎反应时，白血球也可以释放出自由基来杀死细菌，这是白血球之主要功能之一，然而这些白血球释出之自由基常波及无辜而使附近的正常细胞亦受到伤害。其他如某些药物、抽烟、及辐射等亦可能产生自由基。
自由基与疾病的发生关系极为密切，自由基对许多疾病的致病性更是近年来极为热门的研究，目前较为确定与自由基有关的疾病，包括：肾脏病、动脉硬化、缺血性心脏病、器官移植、糖尿病、发炎性疾病、癌症、许多神经系统之疾病、高血压、败血症、急性外伤、眼睛疾病如白内障、药物毒性、许多肺部疾病、血液疾病……等等。自由基的毒性在于其可攻击附近的分子造成细胞的死亡，其中最容易受到攻击的是细胞膜及脂蛋白中的多元不饱和脂肪酸，导致所谓的脂质过氧化(Lipid peroxidation)；这个反应可由单一个自由基起动，在氧气持续存在的状况下，可以发生连锁反应而使细胞膜功能严重受损。自由基可以攻击蛋白质使得蛋白质断裂或凝集等，进而影响离子通道及细胞受体等有关功能。自由基也可以破坏DNA而致基因突变或致癌等，细胞也可能因此而死亡。
二．抗氧化物(Antioxdants)之作用
抗氧化物之定义为“任何以低浓度存在就能有效抑制自由基之氧化反应之物质”，这些物质可能在体内原就存在，也有些是外加的合成物质，而其作用机转也可以是直接作用在自由基，或是作用在铁和铜离子等减少其与自由基发生进一步反应，以下就各种抗氧化物稍加说明。
抗氧化物首推“抗氧化酵素”(AntiOxidant enzyme，简称AOE)，在体内最重要的AOE包括有Superoxide dismutase(简称SOD，主要作用在超氧离子)， CatalaSe及 Glutathione peroxidase(此二者主要作用在H2O2)，这三种AOE主要都存在于细胞内。现在已有合成的SOD及Catalase可供使用，另外若供给Selenium元素也可以增加Glutathione peroxidase之活性。
其次是所谓的“预防性抗氧化物”，这些物质主要是可以消耗掉体内的铁或铜离子。以避免这些含不成对电子的离子可与一般自由基形成破坏性更强的氢氧根基(Hydroxylradical)。一般而言，铁离子在体内主要与Transferrin及Lactoferrin结合，而铜离子则与Ceruloplasmin结合，自由存在的铁或铜离子并不多，只有在细胞死亡或快速代谢时才会有游离的离子存在。目前可使用的预防抗氧化物中以Deferoxamine(DFO)最常见，此药物原为一强有力的铁结合剂(Iron chelator)，可抑制铁离子有关之氧化反应。
最后提到的是所谓“清除性抗氧化物”(Scavenging antioxidants)，这一类的抗氧化物直接与自由基反应，而自己则被氧化而牺牲掉，但也因此抑制可能被自由基引发之连锁反应。这一类的抗氧化物主要包括水溶性的Ascorbate及Urate，以及脂溶性的To-copherOls及Carotenoids等。另外有些药物如Probucol、 Salicylate，及Allopurinol等也被报告具有抗氧化功能。
三．自由基、抗氧化物与肾脏病
肾脏是自由基在体内的主战场之一，肾小球及肾小球所含的三种细胞(包括皮细胞、间质细胞及足细胞)都可制造自由基；而在人类肾小球肾炎中常见的浸润细胞，包括：中性球、巨噬细胞、浆细胞(Plasma cell)及嗜伊红细胞(Eosinophil)等也都能制造自由基。因此基本上肾脏是个可能产生大量自由基的场所，因此自由基在肾脏病的致病机转上扮演重要角色。我们曾经发现人类主要肾小球肾炎之一的IgA肾病变病人，其血中之中性多核白血球制造自由基的能力较正常人为强，而此种病人之肾小球中也可见有中性多核白血球之浸润，显示自由基在肾脏病变有所作用。虽然肾脏内可能有大量自由基的产生，但肾脏也并非如此就受到伤害，我们在IgA肾病变病人的研究也发现肾小球内之SOD活性也大量增加， SOD如前述是体内最重要抗氧化酵素(AOE)之一， SOD活性的增加反映出身体是藉着增加AOE来抵抗自由基的伤害，因此AOE活性的也间接反应体内自由基的制造增加。有研究资料显示如果我们抑制体内AOE的合成，那么肾脏的病理变化会更严重。
自由基引发的肾脏伤害在离体及体内研究方面部已相当确定。在离体的研究。自由基可以直接破坏肾小球微血管基底膜，导致蛋白尿及肾衰竭；而对培养的肾小管上皮细胞，自由基可以抑制其葡萄糖及磷的运输，减少ATP及减少Na2_K+ ATPase等；自由基也可以经由产生前列腺素及减少一氧化氮(Nitric oxide)等过程而影响肾血流量。因此在离体研究方面显示自由基可影响肾小球及肾小管，而影响的范围也可以包括型态上及功能上的变化。